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アレルギーが起こるしくみを理解する
-新規抗アレルギー薬の開発をめざして-

薬学部 免疫学分野 山下 俊之 教授

研究内容

花粉症や気管支ぜん息などのアレルギー発症の引き金を引くのは、私たちの皮膚や粘膜など全身の組織に広く分布するマスト細胞(肥満細胞)です(図1)。花粉やダニ由来のタンパク質などアレルギーの原因物質(アレルゲンといいます)と反応したマスト細胞は、ヒスタミンなどの生理活性物質を放出して、周囲に炎症を引き起こします。


図1 マスト細胞(ラットRBL細胞)の顕微鏡写真
研究材料としては、ラットの培養マスト細胞株(RBL)や、マウスの骨髄細胞をサイトカイン(IL-3とSCF)存在下で長期培養して得られる骨髄由来マスト細胞(BMMC)を用いています。

マスト細胞はアレルゲンを直接認識するわけではなく、アレルゲンと結合するのはIgEとよばれる抗体です。マスト細胞の表面には高親和性IgE受容体(FcεRI)というレセプターが存在し、IgEはこのレセプターに結合してアレルゲンを待ち受けています。そしてIgEがアレルゲンと反応すると、レセプターを介してマスト細胞は活性化し、最終的に上述した炎症性のメディエーターが放出されるようになるのです(図2)。


図2 アレルゲン刺激によるマスト細胞の活性化
アレルゲンと反応するIgE抗体によってマスト細胞上の高親和性IgE受容体(FcεRI)が刺激されると細胞は活性化し、顆粒に含まれるヒスタミン等の炎症性メディエーターが放出されて、炎症が起こります。

私たちの研究室では、このIgE受容体を介する細胞内シグナル伝達機構について研究を行っています。特に、受容体刺激の最も初期に起こる受容体自身のチロシンリン酸化とその調節機構に興味をもって研究を進めています。


図3に示したように、IgE受容体はIgEを結合するα鎖と細胞内シグナル伝達に関わるβ鎖とγ鎖から成っています。アレルゲン刺激に伴い、β鎖とγ鎖の細胞内領域に存在する2つのチロシン残基はチロシンリン酸化酵素Lynによってリン酸化されます(図4)。リン酸化されたγ鎖には、別のチロシンリン酸化酵素であるSykが結合して活性化します。Sykは様々なシグナル伝達分子をリン酸化して多彩なシグナル伝達を始動させ、最終的にマスト細胞は活性化します。


図3 IgE受容体刺激による受容体のチロシンリン酸化とマスト細胞の活性化
受容体と会合するチロシンキナーゼLynによって受容体のβ鎖とγ鎖の細胞内領域に存在する2つのチロシン残基がリン酸化されます。チロシンリン酸化されたγ鎖には、Sykと呼ばれるチロシンキナーゼが結合し、種々のシグナル伝達分子をリン酸化して、最終的にマスト細胞は活性化します。


図4 IgE受容体のチロシンリン酸化のウエスタンブロット解析
リン酸化チロシンに特異的な抗体試薬を用いてβ鎖とγ鎖のチロシンリン酸化を調べると、未刺激ではリン酸化されていませんが、刺激に伴って顕著にリン酸化が亢進することが分かります。

私たちはこれまでにIgE受容体の刺激に伴うLynとの物理的会合の変動や、Lynの活性を正や負に調節する分子群の解析を進め、多くの研究成果をあげてきました。このような初期のシグナル伝達機構の詳細を明らかにすることによって、シグナル伝達を人為的に制御する方法を見いだし、アレルギー疾患の効果的な治療法を開発することをめざしています。研究の多くはアメリカNIH/NIAMSのDr. Juan Riveraの研究室と共同して行っています。


今後の研究予定

最近私たちはγ鎖の2つのチロシン残基のそれぞれに特異的なリン酸化の制御機構を明らかにしました。これに関連して、現在γ鎖のリン酸化チロシン特異的なモノクローナル抗体の開発を進めています。この抗体を用いれば、Sykのγ鎖への結合を阻止することによって、IgE受容体を介するシグナル伝達を遮断できる可能性があります。この他、IgE受容体のチロシンリン酸化以外の構造変化についても解析し、これらの抗アレルギー薬の作用点としての妥当性についても検討しています。こうした研究を通して、マスト細胞に高い選択性を示し副作用の少ない抗アレルギー薬を開発することが私たちの最大の目標です。なお、免疫応答に関わるBリンパ球やTリンパ球の抗原受容体もIgE受容体とよく似たしくみで細胞内へシグナルを伝達しますので、これら免疫受容体の研究や新たな免疫抑制剤の開発にも貢献できれば幸いです。

教員紹介
山下 俊之 教授