研究紹介

HOME > 研究紹介 > SPYMEG細胞による完全ヒト型モノクローナル抗体作製技術は難治性感染症や新興感染症の治療薬開発に道を開く

SPYMEG細胞による完全ヒト型モノクローナル抗体作製技術は難治性感染症や新興感染症の治療薬開発に道を開く

薬学部 生物・衛生化学 山本 正雅 教授

研究内容

新規ヒトフュージョンパートナーの確立

エボラウイルス感染による難治性感染症やトリインフルエンザウイルスによる新興感染症は高致死率であるが故に人類の脅威である。感染症から身を守るにはワクチンの開発が急がれるが、開発期間の短期化や、効果の確認、安全性の検証などワクチンの製品化に多くの超えなければならない壁がある。感染症の治療には、中和活性をもつヒト型抗体を直接静脈投与することでも救命することが出来る。

我々が開発したSPYMEG(スパイメグ)技術(特許PCT/JP2007/058129)は感染症患者の血液から、抗体産生細胞のBリンパ球を取り出し、SPYMEGと名付けたフュージョンパートナー細胞と融合することにより、抗体産生細胞能を不死化し、融合細胞を培養するだけで抗体作製を可能にする技術である(図1)。



[図1] 新規ヒトフュージョンパートナー細胞SPYMEGの確立

本技術を用いて、既に新型インフルエンザウイルスに対する抗体、季節性インフルエンザウイルスA型とB型に対する抗体の作製に成功している1,2)。また、タイのグループはHIVに対する中和抗体の作製に成功している3)。一方、阪大微生物研究所の生田グループは、2014年に日本でも発症があったデング熱ウイルスに対する抗体の作製にも成功している4~9)


新しい抗体医薬の開発

SPYMEG技術の適用範囲は、感染症一般に応用できると考えている。エボラウイルス感染症の治療抗体の作製や、トリインフルエンザウイルス抗体、さらには子宮頸がんの原因であるパピローマウイルス(HPV)に対する抗体の作製が考えられ、今後の研究に期待される。


期待される効果

このような活性のある抗体が作製できるなら、①年齢・投与時期を選ばず利用できる薬として社会的価値は非常に高い。感染した医療関係者やハイリスク群患者への有効な治療オプションになる。さらには、②その抗体のエピトープ情報がウイルスの種類・変異に関係なく予防できるようなワクチンの開発につながる可能性を秘めている。流行株・新型の出現に関係なく有効性を示すワクチンであれば、効率よく生産・備蓄が可能であり経済的価値も計り知れない。また、③タミフル耐性ウイルス出現などに見られる薬物耐性を避けることが出来る可能性がある。④SPYMEG技術は、罹患者に産生された抗体をそのまま医薬品とすることが出来るので、キメラ抗体や、ヒト化抗体とは異なり、ヒトに発現していた自然の抗体をそのままの形で静脈投与されるので、イディオタイプ抗体(阻害抗体)が出来難く、効果が減少するという可能性は低いと考えられる。



[図3]SPYMEG技術の活用

参考文献

  1. Kubota-Koketsu R, Mizuta H, Oshita M, Ideno S, Yunoki M, Kuhara M, Yamamoto N, Okuno Y, Ikuta K. Broad neutralizing human monoclonal antibodies against influenza virus from vaccinated healthy donors. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Sep 11;387(1):180-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.06.151. Epub 2009 Jul 4.
  2. Pan Y, Sasaki T, Kubota-Koketsu R, Inoue Y, Yasugi M, Yamashita A, Ramadhany R, Arai Y, Du A, Boonsathorn N, Ibrahim MS, Daidoji T, Nakaya T, Ono K, Okuno Y, Ikuta K, Watanabe Y. Human monoclonal antibodies derived from a patient infected with 2009 pandemic influenza A virus broadly cross-neutralize group 1 influenza viruses. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jul 18;450(1):42-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.05.060. Epub 2014 May 22.
  3. Akapirat S, Avihingsanon A, Ananworanich J, Schuetz A, Ramasoota P, Luplertlop N, Ono K, Ikuta K, Utachee P, Kameoka M, Leaungwutiwong P. Variables influencing anti-human immunodeficiency virus type 1 neutralizing human monoclonal antibody (NhMAb) production among infected Thais. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2013 Sep;44(5):825-41.
  4. Pipattanaboon C, Sasaki T, Nishimura M, Setthapramote C, Pitaksajjakul P, Leaungwutiwong P, Limkittikul K, Puiprom O, Sasayama M, Chaichana P, Okabayashi T, Kurosu T, Ono K, Ramasoota P, Ikuta K. Cross-reactivity of human monoclonal antibodies generated with peripheral blood lymphocytes from dengue patients with Japanese encephalitis virus. Biologics. 2013; 7: 175?187. Published online 2013 August 15. doi: 10.2147/BTT.S47438
  5. Setthapramote C, Sasaki T, Puiprom O, et al. Human monoclonal antibodies to neutralize all dengue virus serotypes using lymphocytes from patients at acute phase of the secondary infection. Biochem Biophys Res Commun. 2012;423(4):867?872.
  6. Sasaki T, Setthapramote C, Kurosu T, et al. Dengue virus neutralization and antibody-dependent enhancement activities of human monoclonal antibodies derived from dengue patients at acute phase of secondary infection. Antiviral Res. 2013;98(3):423?431.
  7. Yasugi M, Kubota-Koketsu R, Yamashita A, Kawashita N, Du A, Sasaki T, Nishimura M, Ryo Misaki, Kuhara M, Boonsathorn N, Fujiyama K, Okuno Y, Nakaya T, Ikuta K. Human Monoclonal antibodies broadly neutralizing against influenza B virus. PLoS Pathog. 2013 February; 9(2): e1003150. Published online 2013 February 7. doi: 10.1371/journal.ppat.1003150 ArticlePubReaderPDF?2.1MSupplementary MaterialCitation
  8. Yasugi M, Kubota-Koketsu R, Yamashita A, Kawashita N, Du A, Misaki R, Kuhara M, Boonsathorn N, Fujiyama K, Okuno Y, Nakaya T, Ikuta K. Emerging antigenic variants at the antigenic site Sb in pandemic A(H1N1)2009 influenza virus in Japan detected by a human monoclonal antibody. PLoS One. 2013; 8(10): e77892. Published online 2013 October 16.
  9. Chaichana P, Okabayashi T, Puiprom O, Sasayama M, Sasaki T, Yamashita A, Ramasoota P, Kurosu T, Ikuta K. Low levels of antibody-dependent enhancement in vitro using viruses and plasma from dengue patients. PLoS One. 2014; 9(3): e92173. Published online 2014 March 18.

教員紹介
山本 正雅 教授